Зелбораф® (Zelboraf)

Действующее вещество Вемурафениб* (Vemurafenib*), Фармакологическая группа Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
активное вещество:
вемурафениб	240 мг
(содержится в виде ко-преципитата вемурафениба и гипромеллозы ацетата сукцината — 800 мг)
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный — 10,4 мг; кроскармеллоза натрия — 29,4 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 4,25 мг; магния стеарат — 5,95 мг
оболочка пленочная¹: поливиниловый спирт — 8 мг; титана диоксид (Е171) — 4,982 мг; макрогол 3350 — 4,04 мг; тальк — 2,96 мг; краситель железа оксид красный (Е172) — 0,018 мг
¹Допускается использование готовой смеси Opadry II Pink 85F14411. Качественный и количественный состав готовой смеси Opadry II Pink 85F14411 аналогичен составу пленочной оболочки, указанному выше

Описание лекарственной формы

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «VEM».

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг. По 8 табл. в блистере, изготовленном из триплекса (ориентированный полиамид/алюминий/пленки ПВХ (ОПА/АЛ/ПВХ) и фольги алюминиевой высокотемпературной. По 7 бл. помещают в картонную пачку.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя. Препарат Зелбораф^® можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Лечение препаратом Зелбораф^® следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф^® должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф^® составляет 960 мг (4 табл. по 240 мг) 2 раза в день (суточная доза составляет 1920 мг).

Продолжительность приема препарата. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф^® следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф^® следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

Рвота. В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф^® не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

Изменение дозы. При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QTc может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф^® (см. таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза в день.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.

Таблица 1

Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

Степень тяжести нежелательных явлений*	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф^® в ходе текущего периода лечения	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф^® при возобновлении лечения
Степень 1 или степень 2 (переносимая)	Прием без изменений	Не применимо
Степень 2 (непереносимая) или степень 3
Первое проявление любых нежелательных явлений^ 2-й или 3-й степени тяжести	Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0–1	Снизить дозу на 240 мг 2 раза в день
Второе проявление любых нежелательных явлений 2-й или 3-й степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии	Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0–1	Снизить дозу на 240 мг 2 раза в день
Третье проявление любых нежелательных явлений 2-й или 3-й степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы	Прекратить прием препарата	Не применимо
Степень 4
Первое проявление любых нежелательных явлений 4-й степени тяжести	Прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0–1	Снизить дозу до 480 мг 2 раза в день
Второе проявление любых нежелательных явлений 4-й степени тяжести после 1-го снижения дозы	Прекратить прием препарата	Не применимо

*Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

^Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.

При применении препарата Зелбораф^® наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTс может потребоваться проведение мониторинга (см. «Особые указания»).

Таблица 2

Изменение дозы при удлинении интервала QT

Значение QTc	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф^®
QTc >500 мс до начала терапии	Прием препарата не рекомендуется
QTc >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс	Прием препарата необходимо прекратить
Первое выявление QTc >500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60 мс и менее	Временно прервать прием препарата до снижения QTc <500 мс; мониторирование (см. «Особые указания»); снизить дозу на 240 мг 2 раза в день
Второе выявление QTc >500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60 мс и менее	Временно прервать прием препарата до снижения QTc <500 мс; мониторирование (см. «Особые указания»); снизить дозу на 240 мг 2 раза в день
Третье выявление QTc >500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60 мс и менее	Прекратить прием препарата

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе. Безопасность и эффективность препарата Зелбораф^® у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Показания

неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов;

болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Противопоказания

повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата в анамнезе;

не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, QTc >500 мс до начала терапии;

тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью: одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-gp), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2; совместное применение вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном (см. «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Фертильность. Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф^® и как минимум в течение 6 мес после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф^® способен снижать эффективность гормональных контрацептивов в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Беременность и роды. Исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрионы/плоды не обнаружено.

Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери.