Варгатеф® (Vargatef)

Действующее вещество Нинтеданиб (Nintedanib), Фармакологическая группа Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Форма выпуска

Мягкие капсулы	1 капс.
активное вещество:
нинтеданиба этансульфонат	120,40/180,60 мг
что соответствует 100,00/150,00 мг нинтеданиба основания
вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи — 107,40/161,10 мг; твердый жир — 51,00/76,50 мг; лецитин — 1,20/1,80 мг
оболочка капсулы: желатин — 111,24/141,84 мг; глицерин 85% — 49,09/61,43 мг; титана диоксид (Е171) — 1,21/0,39 мг; железа оксид красный (суспензия с глицерином 85%) — 0,06/1,24 мг; железа оксид желтый (суспензия с глицерином 85%) — 0,36/1,86 мг; чернила Опакод^® тип S-1-17823

Описание лекарственной формы

Капсулы мягкие 100 мг: продолговатые, непрозрачные, мягкие, желатиновые капсулы розовато-оранжевого (персикового) цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и «100».

Капсулы мягкие 150 мг: продолговатые, непрозрачные, мягкие, желатиновые капсулы коричневого цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и «150».

Форма выпуска

Капсулы 100 мг. По 10 капс. в Al/Al блистере. 6 бл. помещают в пачку картонную.

Или

По 10 капс. в Al/Al блистере. 6 бл. помещают в пачку картонную. По 2 пачки картонные помещают в пленку из полипропилена.

Капсулы, 150 мг. По 10 капс. в Al/Al блистере. 6 бл. помещают в пачку картонную.

Способ применения и дозы

Внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.

Пропуск дозы. Если какая-либо доза препарата ВАРГАТЕФ была пропущена, то следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.

НМРЛ. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт в назначении противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата ВАРГАТЕФ составляет 200 мг 2 раза в день с интервалом примерно в 12 ч со 2-го по 21-й день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.

ВАРГАТЕФ не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1-й день лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. Табл. 1 и 2). Лечение может возобновляться в уменьшенной дозе. Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза в день, лечение препаратом нужно окончательно прекратить.

В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. Табл. 2), применение препарата ВАРГАТЕФ следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, ВАРГАТЕФ должен быть окончательно отменен.

Таблица 1

Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение уровней печеночных ферментов

Нежелательная реакция*	Изменение дозы
Диарея 2-й степени тяжести в течение более 7 дней подряд, несмотря на антидиарейное лечение, или диарея ≥3-й степени тяжести, несмотря на антидиарейное лечение	После временного прекращения лечения и уменьшения тяжести реакции до 1-й степени или восстановления исходного состояния пациента рекомендуется снижение дозы с 200 мг 2 раза в день до 150 мг 2 раза в день. При необходимости рекомендуется повторное снижение дозы со 150 мг 2 раза в день до 100 мг 2 раза в день
Рвота ≥2-й степени тяжести и/или тошнота ≥3-й степени тяжести, несмотря на применение противорвотной терапии
Другая негематологическая или гематологическая нежелательная реакция ≥3-й степени тяжести

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений — CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Таблица 2

Информация об изменении дозы в случае повышения активности АСТ и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина

Повышение активности АСТ/АЛТ и концентрации билирубина	Изменение дозы
Повышение активности АСТ и/или АЛТ в >2,5 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением общего билирубина в ≥1,5 раза по сравнению с ВГН или повышение значений АСТ и/или АЛТ в >5 раз по сравнению с ВГН	После временного прекращения лечения и снижения активности трансаминаз до ≤2,5 раза по сравнению с ВГН в сочетании со снижением билирубина до нормы доза снижается с 200 мг 2 раза в день до 150 мг 2 раза в день и, если еще одно снижение дозы считается необходимым, то со 150 мг 2 раза в день до 100 мг 2 раза в день
Повышение значений АСТ и/или АЛТ в >3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением общего билирубина в ≥2 раза по сравнению с ВГН и повышением ЩФ в <2 раза по сравнению с ВГН	Если альтернативная причина нарушений не будет установлена, то препарат ВАРГАТЕФ должен быть окончательно отменен

ИЛФ. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения ИЛФ.

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза в день, приблизительно через каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

При развитии нежелательных реакций, таких как диарея, тошнота и рвота, в дополнение к симптоматической терапии при необходимости рекомендуется снижение дозы до 200 мг/сут (100 мг 2 раза в день) или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза в день) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза в день, лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует прекратить.

В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза в день). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза в день).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата ВАРГАТЕФ у детей в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет). Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения препарата у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата на основании возраста пациента не требуется.

Раса и масса тела. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата ВАРГАТЕФ в зависимости от расы или массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.

Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени. Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью), концентрация препарата в крови повышалась.

У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендуется.

НМРЛ. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется.

ИЛФ. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата ВАРГАТЕФ составляет 100 мг 2 раза в день с интервалом примерно в 12 ч.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) для устранения нежелательных реакций следует рассмотреть возможность временного перерыва в лечении препаратом или окончательного прекращения терапии.

За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Показания

местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии 1-й линии в комбинации с доцетакселом;

идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания.

Противопоказания

гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису или любому вспомогательному компоненту препарата;

беременность и период грудного вскармливания;

нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует);

тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;

активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);

возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

*Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

В отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

С осторожностью: нарушения функции печени легкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам; артериальная тромбоэмболия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Специальных исследований у человека по применению препарата ВАРГАТЕФ во время беременности не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и по меньшей мере перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ВАРГАТЕФ. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения препаратом ВАРГАТЕФ.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат ВАРГАТЕФ, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении по крайней мере 3 мес после приема последней дозы.

Грудное вскармливание

Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (<0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом ВАРГАТЕФ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В субхронических и хронических исследованиях токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было. За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.