Томудекс (Tomudex)

Действующее вещество

Ралтитрексид* (Raltitrexed*)

Фармакологическая группа

Антиметаболиты

Состав и форма выпуска

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
ралтитрексед 2 мг
вспомогательные вещества: маннит — 203,0 мг; натрия фосфат двухосновный — 1,5 мг; гидрохлорид натрия для достижения pH 7,4  

во флаконах по 5 мл; в пачке картонной 1 флакон.

 

Описание лекарственной формы

Томудекс представляет собой стерильный лиофизированнный порошок для в/в инъекций, упакованный в 5-миллилитровые прозрачные нейтральные стеклянные флаконы типа I. Флакон герметично запечатан бромобутиловой резиновой и пластиковой крышками, запечатан алюминиевой пломбой. Томудекс растворяется водой для инъекций и разводится перед проведением в/в инфузии.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Специфически ингибирует тимидилат синтетазу — ключевой фермент в синтезе тимидинтрифосфата (необходим для синтеза ДНК), вызывает фрагментацию ДНК и гибель клетки.

Показания

Распространенный колоректальный рак (1 линия химиотерапии).

Противопоказания

Выраженные нарушения функции почек (Cl креатинина менее 25 мл/мин), беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Побочные действия

Нарушения вкусовых ощущений, стоматит, тошнота, анорексия, рвота, диарея, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, увеличение уровня АСТАЛТ, щелочной фосфатазы, головная боль, астения, гипертонус и судороги мышц, повышенное потоотделение, лихорадка, гриппоподобный синдром, боль в животе, артралгии, целлюлит, сепсис, уменьшение массы тела, конъюнктивит, алопеция, кожная сыпь и зуд.

Передозировка

При превышении рекомендуемой дозы в/в вводят лейковорин — 25 мг/м2 каждые 6 ч.

Способ применения и дозы

В/в. Взрослые

Доза Томудекса рассчитывается на основании площади поверхности тела. Рекомендуемая доза — 3 мг/м2, в виде одной короткой в/в инфузии в 50–250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы). Рекомендуется проводить инфузию в течение 15 мин. Другие препараты не должны смешиваться с Томудексом в одном контейнере. При отсутствии токсичности терапию Томудексом можно повторять каждые 3 нед.

Превышение дозы 3 мг/м2 не рекомендуется, т.к. повышение дозы может быть связано с угрожающей жизни или фатальной токсичностью.

Перед началом терапии и перед каждым последующим введением препарата необходимо выполнить следующие исследования: подсчет всех типов клеток крови (включая дифференцирующиеся и тромбоциты), печеночные трансаминазы, билирубин и креатинин сыворотки.

Перед введением препарата число белых клеток крови должно быть выше 4000/мм3, число нейтрофилов выше 2000/мм3, число тромбоцитов должно быть выше 100000/мм3.

В случае токсичности следующая запланированная доза должна быть пропущена до регрессирования признаков токсического действия. В частности, признаки гастроинтестинальной (диарея или воспаление слизистой) и гематологической (нейтропения или тромбоцитопения) токсичности должны полностью разрешиться, чтобы можно было продолжить терапию. Пациентам, у которых развились признаки гастроинтестинальной токсичности, необходимо мониторировать число всех клеток крови, по крайней мере, еженедельно для выявления гематологической токсичности.

Уменьшение дозы препарата, основывающееся на наихудшей степени гастроинтестинальной и гематологической токсичности, наблюдаемой в ходе предшествующей терапии Томудексом, рекомендуется делать следующим образом (при условии, что эта токсичность полностью разрешилась):

— уменьшение дозы на 25% — для пациентов с III степенью (шкала ВОЗ) гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или со II степенью (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности (диарея или воспаление слизистой);

— уменьшение дозы на 50% — для пациентов с IV степенью (шкала ВОЗ) гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или с III степенью (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности (диарея или воспаление слизистой).

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Лечение должно быть прекращено в случае развития IV степени (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания III степени (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности с IV степенью гематологической токсичности. В случае развития описанной выше токсичности, пациентам необходимо немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в гидратацию и поддержку костного мозга. Кроме того, преклинические данные показывают, что необходимо рассмотреть возможность введения фолиниевой кислоты. На основании клинического опыта с другими антифолатами рекомендуется вводить фолиниевую кислоту в/в в дозе 25 мг/м2 каждые 6 ч до разрешения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.

Придерживаться данной схемы снижения дозировки крайне важно, т.к. риск развития угрожающий жизни или фатальной токсичности значительно возрастает, если лечение не прекращено или доза не уменьшена надлежащим образом.

Пожилые

Дозировка и введение, как для взрослых. Однако, как и при приеме других цитотоксических препаратов, у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Дети

Томудекс не рекомендуется применять у детей, т.к. его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не устанавливалась.

Нарушения функции почек

У пациентов с ненормальным уровнем креатинина перед первым и последующими введениями препарата необходимо определить или рассчитать Cl креатинина. Этой процедуры также следует придерживаться у пациентов с нормальным уровнем креатинина в сыворотке, но с подозрением на то, что уровень креатинина в сыворотке может не коррелировать с Cl креатинина из-за влияния таких факторов, как возраст или потеря веса. Если Cl креатинина ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже.

Клиренс креатинина, мл/мин Доза, % от 3,0 мг/м2 Интервал введения
>65 полная доза (100%) каждые 3 нед
55-65 75% каждые 4 нед
25-54 50% каждые 4 нед
<25 применять нельзя

Нарушения функции печени

Не требуется корректировка дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночных нарушений. Однако, с учетом того, что часть препарата Томудекс экскретируется с фекалиями и того, что такие пациенты относятся к группе с плохим прогнозом, лечение пациентов с легкой и умеренной степенью печеночных нарушений должно проводиться с осторожностью.

Томудекс не исследовался у больных с сильными печеночными нарушениями, клинической желтухой или декомпенсированными заболеваниями печени, и поэтому у таких больных его применять не рекомендуется.

Инструкции по разведению, разбавлению и обращению

В каждый флакон, содержащий 2 мг ралтитрекседа, необходимо добавить 4 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор с концентрацией препарата 0,5 мг/мл.

Необходимая порция этого раствора разводится в 50–250 мл 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы (декстрозы) и вводится короткой в/в инфузией в течение 15 мин. В Томудексе и в описанных жидкостях для разведения нет бактериостатических веществ, поэтому разведение Томудекса должно проводиться в асептических условиях и введение его должно осуществляться как можно скорее после разведения. Неразбавленный раствор Томудекса можно хранить в холодильнике (при 2–8 °C) не более 24 ч. В соответствии с установленными правилами, после разбавления Томудекса растворами 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы введение разбавленного раствора должно начаться как можно скорее после разбавления. Неразбавленный раствор Томудекса должен быть полностью использован или утилизирован соответствующим образом в течение 24 ч после разведения сухого препарата водой для инъекций.

Нет необходимости защищать от света разведенный и разбавленный растворы.

Не хранить частично использованные флаконы или разведенный Томудекс для применения в будущем. Все неиспользованные растворы для инъекций или разведенный препарат должны быть утилизированы надлежащим для цитотоксических веществ образом.

Томудекс должен разводиться обученным персоналом в месте, специально оборудованном для разведения цитотоксических веществ. Беременные женщины не должны работать с цитотоксическими веществами, в т.ч. с Томудексом.

Рекомендуется производить разведение в специальных шкафах с вытяжкой, рабочая поверхность должна покрываться одноразовой адсорбирующей бумагой с пластиковой основой.

Необходима соответствующая защитная одежда, в т.ч. одноразовые хирургические перчатки и защитные очки. При контакте препарата с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании брызг в глаза следует промыть глаза чистой водой, разомкнув веки, в течение не менее 10 мин. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

Пролитый раствор должен тщательно удаляться с использованием стандартных процедур.

Отходы должны сжигаться в соответствии с требованиями к обращению с цитотоксическими веществами.

Особые указания

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.

При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно в/в введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м2 каждые 6 ч до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты Томудекса, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с препаратом

Томудекс - цитотоксичный препарат, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте препарата с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании препарата в глаза их следует промыть чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

Лекарственное взаимодействие

Эффект Томудекса ослабляют лейковорин (фолиниевая кислота), фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие. Несовместим в одном контейнере с другими лекарственными средствами.

Условия хранения препарата

В защищенном от света месте, при температуре ниже 25 °C. Приготовленный раствор — при t 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 2 мг — 3 года. Приготовленный для введения раствор - не более 24 ч.

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 2 мг — 3 года. Приготовленный для введения раствор - не более 24 ч.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.