Отесла® (Otezla®)

Действующее вещество

Апремиласт* (Apremilast*)

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
действующее вещество:  
апремиласт 10/20/30 мг
вспомогательные вещества: МКЦ; лактозы моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат  
оболочка пленочная: дозировка 10 мг  — Opadry II розовый (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид красный (Е172); дозировка 20 мг — Opadry II коричневый (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172); дозировка 30 мг — Opadry II бежевый (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид черный (Е172)  
 

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: розовые, ромбовидной формы, покрытые оболочкой, с гравировками «10» на одной стороне и «APR» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: коричневые, ромбовидной формы, покрытые оболочкой, с гравировками «20» на одной стороне и «APR» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг: бежевые, ромбовидной формы, покрытые оболочкой, с гравировками «30» на одной стороне и «APR» на другой стороне.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Апремиласт представляет собой малую молекулу - ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ4 - специфическая фосфодиэстераза (ФДЭ) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. При угнетении ФДЭ4 возрастает количество цАМФ, что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкина (ИЛ)-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов. цАМФ модулирует также уровни некоторых противовоспалительных цитокинов, например, ИЛ-10. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита (ПсА).

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у пациентов с псориатическим артритом (ПсА) апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (МХБ-1), макрофагальный белок воспаления-1β (МБВ1β), матриксную металлопротеиназу-3 (ММП-3) и ФНОα. Через 40 недель лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови. У пациентов с псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения пораженных участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23р40, ИЛ-17А, ИЛ-22 и ИЛ-8.

Апремиласт при назначении в дозах до 50 мг 2 раза/сут не удлиняет интервал QT у здоровых лиц.

В общей сложности, 1493 пациента с активным ПсА (≥3 припухших суставов и ≥3 болезненных суставов), несмотря на предшествующую терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) или биологическими препаратами длительностью не менее 6 месяцев, получали внутрь плацебо, апремиласт 20 мг или апремиласт 30 мг 2 раза/сут. Апремиласт применяли в виде монотерапии (34.8%) или в комбинации со стабильными дозами БПВП (65.2%). 76.4% пациентов ранее получали только БПВП, а 22.4% пациентов лечились ранее биологическими препаратами, среди которых у 7.8% эта терапия оказалась неэффективной. Средняя длительность ПсА была 5 лет.

Терапия апремиластом привела к существенному улучшению симптомов ПсА по сравнению с плацебо.

Эффективность лечения апремиластом не различалась у пациентов, одновременно получавших или не получавших БПВП, включая метотрексат. У пациентов, принимавших БПВП или биологические препараты до терапии апремиластом, терапевтические эффекты апремиласта были более выражены, чем у тех, кто принимал плацебо.

На фоне терапии апремиластом отмечалось существенное, статистически достоверное улучшение функциональной активности.

В общей сложности, 1257 пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени тяжести, которым планировали проведение фототерапии или системной терапии, были рандомизированы в группу плацебо или группу апремиласта (внутрь, 30 мг 2 раза/сут). Примерно треть из этих пациентов ранее не получали фототерапии, стандартных системных или биологических препаратов.

На фоне терапии апремиластом у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести было отмечено значительное улучшение по сравнению с плацебо. Эффективность апремиласта проявлялась в отношении комплекса клинических проявлений псориаза, включая зуд, поражение ногтей и волосистой части головы, а также показателей качества жизни.

Клиническая эффективность апремиласта подтверждена в различных подгруппах пациентов, сформированных по исходным демографическим и клиническим характеристикам (включая длительность псориаза и наличие ПсА в анамнезе). Положительный клинический эффект препарата не зависел от предшествующей лекарственной терапии псориаза и ее результатов.

Ответ на лечение апремиластом был быстрым и выражался в существенном уменьшении симптомов псориаза уже ко второй неделе лечения, по сравнению с плацебо.

Показания

псориатический артрит: лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов;

псориаз: лечение бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у пациентов, которым показана фототерапия или системная терапия.

Противопоказания

повышенная чувствительность к апремиласту или другим компонентам, входящим в состав препарата;

редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (недостаточно клинического опыта).

C осторожностью: пациенты, имеющие нарушения психики или указания на наличие таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения (см. «Особые указания»); пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»); пациенты с недостаточной массой тела (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины, способные к деторождению. До начала лечения необходимо исключить беременность. Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время терапии.

Беременность. Данные о применении апремиласта у беременных женщин ограничены. Апремиласт противопоказан при беременности. У мышей и обезьян его эффекты заключаются в эмбриофетальных потерях, снижении веса плода и задержке оссификации у мышей при дозах выше, чем максимальные дозы для человека. Если экспозиция у животных составляла 1,3 от значения клинической экспозиции, то негативное действие не развивалось.

Период грудного вскармливания. Апремиласт обнаруживался в молоке мышей. Неизвестно, поступает ли апремиласт или его метаболиты в молоко человека. Так как нельзя исключить риск нежелательного воздействия на ребенка при грудном вскармливании, то апремиласт не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В экспериментах на мышах не обнаружено нежелательное влияние на фертильность самцов при экспозиции апремиласта в 3 раза выше клинической, а у самок — при экспозиции, сравнимой с клинической.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в ходе клинических исследований III фазы были нарушения со стороны ЖКТ — диарея (15,7%) и тошнота (13,9%). В основном эти нарушения были легкой или средней степени тяжести и только 0,3% от каждой из этих НЛР были расценены как тяжелые. Эти НЛР возникали преимущественно в первые 2 нед лечения и обычно разрешались через 4 нед. Другими частыми НЛР были инфекции верхних дыхательных путей (8,4%), головная боль (7,9%) и головная боль напряжения (7,2%). В целом большинство НЛР были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее частыми НЛР, ставшими причиной прекращения лечения в первые 16 нед, были диарея (1,7%) и тошнота (1,5%). Общая частота серьезных НЛР была низкой, и эти реакции не были специфичными для какой-либо системы органов.

Реакции гиперчувствительности редко регистрировали в ходе клинических исследований апремиласта.

НЛР, наблюдаемые у пациентов на фоне терапии апремиластом, классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA).

Такая частота была зарегистрирована в ходе клинических исследований апремиласта при ПсА (1945 пациентов) и псориазе (1184 пациента).

Эти НЛР зарегистрированы в ходе клинических исследований апремиласта при ПсА (1945 пациентов) и псориазе (1184 пациента).

Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит*.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита*.

Нарушения психики: часто — бессонница, депрессия; нечасто — суицидальные мысли и поведение**.

Со стороны нервной системы: часто — мигрень*, головная боль напряжения*, головная боль*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Со стороны ЖКТочень часто — диарея*, тошнота*; часто — рвота*, диспепсия, частый стул, боль в верхних отделах живота*, ГЭРБ; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — снижение массы тела.

* По меньшей мере одна из этих НЛР расценена как серьезная.

** В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нечасто встречающихся случаях суицидальных мыслей и поведения; из постмаркетингового опыта известно о завершенной попытке суицида. Пациент и лица, заботящиеся о пациенте, должны сообщать врачу, назначившему препарат, о любых изменениях поведения или настроения пациента и его суицидальных мыслях (см. также С осторожностью и «Особые указания»).

Описание отдельных НЛР

Снижение массы тела. Массу тела пациентов регулярно оценивали в ходе клинических исследований. Среднее снижение массы тела на фоне приема апремиласта в течение 52 нед составило 1,99 кг. В целом у 14,3% пациентов, получавших апремиласт, потеря массы тела составила 5–10%, а у 5,7% — более 10%. Ни у одного пациента потеря массы тела не сопровождалась клинически значимыми последствиями. В общей сложности, только 0,1% пациентов прекратили прием апремиласта по причине снижения массы тела как нежелательного явления.

В начале лечения пациентов со сниженной массой тела необходимо ознакомиться с дополнительными предосторожностями в разделе «Особые указания» и подразделе С осторожностью.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. По данным пострегистрационного опыта применения, у пожилых пациентов 65 лет и старше риск развития осложнений в виде тяжелой диареи, тошноты и рвоты может быть выше (см. «Особые указания»),

Нарушение функции печени. Безопасность апремиласта не оценивали у пациентов с ПсА или псориазом и нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек. В клинических исследованиях при ПсА и псориазе характеристики безопасности препарата не отличались у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Безопасность апремиласта не изучали у пациентов с ПсА или псориазом и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Передозировка

Симптомы: применение апремиласта изучали у здоровых добровольцев в максимальной суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в день) в течение 4,5 дня без признаков дозолимитирующей токсичности.

Лечение: наблюдение за симптомами и признаками НЛР. При необходимости назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Способ применения и дозы

Внутрь, проглатывать целиком, желательно запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи.

Лечение препаратом Отесла® может назначать только специалист, имеющий достаточный опыт в диагностике и лечении псориаза и ПсА.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата апремиласта — 30 мг внутрь 2 раза в день, утром и вечером, с интервалом примерно 12 ч. Требуется начальное титрование дозы, как показано в таблице. После первичного титрования повторного титрования не требуется.

Таблица

Схема титрования дозы

День 1-й День 2-й День 3-й День 4-й День 5-й День 6-й и далее
утро утро вечер утро вечер утро вечер утро вечер утро вечер
10 мг 10 мг 10 мг 10 мг 20 мг 20 мг 20 мг 20 мг 30 мг 30 мг 30 мг

Если пациент пропускает прием препарата, то следующую дозу необходимо принять как можно скорее. Если пропуск дозы обнаруживается непосредственно перед временем приема следующей дозы, то пропущенную дозу не принимают и переходят к следующему приему препарата в соответствующее время. Пациент НЕ ДОЛЖЕН принимать две дозы препарата одновременно.

Максимальный терапевтический эффект отмечался в первые 24 нед лечения. Если через 24 нед эффект не достигается, лечение необходимо пересмотреть.

Рекомендуется регулярно оценивать реакцию пациента на лечение.

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Эффективность и безопасность апремиласта у детей от рождения до 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты. Нет необходимости в изменении дозы у пожилых пациентов (см. «Побочные действия»).

Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести нет необходимости в изменении дозы. Дозу апремиласта следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта-Голта). При начальном титровании рекомендуется принимать только утреннюю дозу, как указано в таблице, а вечернюю дозу — пропускать.

Нарушения функции печени. Нет необходимости в изменении дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Особые указания

Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с нарушениями всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Диарея, тошнота и рвота. Были пострегистрационные сообщения о тяжелой диарее, тошноте и рвоте на фоне применения препарата Отесла®. Большинство явлений развилось в течение первых недель терапии. В некоторых случаях пациентам требовалась госпитализация. Риск развития осложнений может быть выше у пациентов 65 лет и старше. Если у пациентов развивается тяжелая диарея, тошнота или рвота, может потребоваться прекращение терапии апремиластом.

Нарушения психики. Применение апремиласта ассоциируется с повышенным риском развития нарушений психики, таких как бессонница и депрессия. Случаи появления суицидальных мыслей и поведения, включая суицид, были отмечены у пациентов как с указанием на депрессию в анамнезе, так и без него (см. «Побочные действия»).

Риски и польза начала и продолжения терапии апремиластом должны быть тщательно оценены у тех пациентов, которые сообщают об имеющихся у них нарушениях психики или наличии таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения. Пациент и лица, заботящиеся о пациенте, должны сообщать врачу, назначившему препарат, о любых изменениях поведения или настроения пациента, а также о появлении у него суицидальных мыслей.

Если у пациента появились новые или обострились уже имевшиеся психиатрические симптомы, обнаруживаются суицидальные мысли или зафиксированы суицидальные попытки, рекомендовано прекратить терапию апремиластом.

Тяжелая почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени доза препарата Отесла® должна быть снижена до 30 мг 1 раз в день (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с недостаточной массой тела. У пациентов с недостаточной массой тела в начале курса терапии необходимо регулярно контролировать массу тела в процессе лечения. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо провести тщательное медицинское обследование пациента и рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Апремиласт не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами или на работу с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение с мощным индуктором изофермента цитохрома P4503A4 (CYP3A4), рифампицином, ведет к ослаблению системного воздействия апремиласта и уменьшению его эффективности. Поэтому не рекомендуется комбинированное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина и препаратов зверобоя продырявленного) с апремиластом. При одновременном повторном применении апремиласта и рифампицина AUC и Cmax апремиласта снижаются соответственно на 72 и 43%. В условиях комбинированного применения апремиласта с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) клинический ответ может снижаться.

Во время клинических исследований апремиласт комбинировали со средствами местной терапии (включая ГКС, дегтярный шампунь, препараты салициловой кислоты для обработки волосистой части головы) и с УФ-В-фототерапией.

Не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между кетоконазолом и апремиластом. Апремиласт можно комбинировать с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол.

Не обнаружено ФКВ между апремиластом и метотрексатом у пациентов с ПсА. Апремиласт можно комбинировать с метотрексатом.

Не отмечено ФКВ между апремиластом и пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и норгестимат. Апремиласт можно комбинировать с пероральными контрацептивами.

Условия хранения препарата

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Производитель

Все стадии: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария/Celgene International Sarl., Switzerland. Рут де Перро 1, 2017 Бодри, Швейцария/Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland.

При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»:

Производитель и первичный упаковщик (фасовщик): Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария.

Упаковщик и выпускающий контроль качества: ОАО «Фармстандарт-Лексредства», 305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.

Владелец РУ. Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария/Celgene International Sarl., Switzerland. Рут де Перро 1, 2017 Бодри, Швейцария/Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland.

Организация, принимающая претензии: представительство корпорации «Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн», США. 125047, Россия, Москва, ул. 1-я Тверская-Ямская, 21.

Тел.: (495) 777-65-55; факс: (495) 213-09-39.