Ксалкори (Xalkori)

Действующее вещество Кризотиниб* (Crizotinib), Фармакологическая группа Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Форма выпуска

Капсулы твердые желатиновые, размер №1, с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с надписью черного цвета "Pfizer" - на крышечке и "CRZ200" - на корпусе; содержимое капсул - белый или слегка желтоватый порошок.

	1 капс.
кризотиниб	200 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный - 2 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 83 мг, кальция фосфат - 83 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 20 мг, магния стеарат - 12 мг.

Состав корпуса желатиновой капсулы: желатин - 44.27 мг, титана диоксид - 1.33 мг.
Состав крышечки желатиновой капсулы: желатин - 29.55 мг, титана диоксид - 0.6 мг, краситель железа оксид красный (E172) - 0.25 мг.
Состав чернил: шеллак - 24-27%, этанол - 23-26%, изопропанол - 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль - 3-7%, краситель железа оксид черный (E172) - 24-28%, аммиака раствор концентрированный - 1-2%, калия гидроксид - 0.05-0.1%, вода очищенная - 15-18%.

10 шт. - блистеры ПВХ/Алюминий (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры ПВХ/Алюминий (6) - пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета "Pfizer" - на крышечке и "CRZ250" - на корпусе; содержимое капсул - белый или слегка желтоватый порошок.

	1 капс.
кризотиниб	250 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный - 2.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 103.75 мг, кальция фосфат - 103.75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 25 мг, магния стеарат - 15 мг.

Состав корпуса желатиновой капсулы: желатин - 55.99 мг, титана диоксид - 1.14 мг, краситель железа оксид красный (E172) - 0.47 мг.
Состав крышечки желатиновой капсулы: желатин - 37.33 мг, титана диоксид - 0.76 мг, краситель железа оксид красный (E172) - 0.31 мг.
Состав чернил: шеллак - 24-27%, этанол - 23-26%, изопропанол - 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль - 3-7%, краситель железа оксид черный (E172) - 24-28%, аммиака раствор концентрированный - 1-2%, калия гидроксид - 0.05-0.1%, вода очищенная - 15-18%.

10 шт. - блистеры ПВХ/Алюминий (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры ПВХ/Алюминий (6) - пачки картонные.

Способ применения и дозы

Ксалкори^® применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори^® у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза/сут.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 ч или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 ч). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза/сут. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз/сут.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичности^а

Степень выраженности СТСАЕ^б	Режим дозирования кризотиниба
Степень 3	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования.
Степень 4	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки^в.

^а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).

^б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^впри развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Таблица 2. Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.

Степень выраженности СТСАЕ^а	Режим дозирования кризотиниба
Повышение активности АЛТ или ACT до 3 или 4 степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до ≤1 степени	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или исходного, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза/сут^б.
Повышение активности АЛТ или ACT до 2, 3 или 4 степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (в отсутствие холестаза или гемолиза)	Полная отмена препарата.
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени тяжести^в	Полная отмена препарата.
Удлинение интервала QT_c 3 степени	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг, 2 раза/сут^б.
Удлинение интервала QT_c 4 степени	Полная отмена препарата.
Брадикардия 2, 3 степени^г(проявляются сопутствующие симптомы, требующие медицинского вмешательства)	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более. Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, был определен и отменен или его доза скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, не был идентифицирован или не был отменен или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозе.
Брадикардия 4 степени^г,д(жизнеугрожающие последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство)	Следует полностью отменить прием кризотиниба, если не был идентифицирован другой препарат, влияющий на ЧСС. В случае, если пациент получает другой препарат, который может влиять на ЧСС, и он либо отменен, либо его дозу скорректировали, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более, следует возобновить терапию в дозе 250 мг 1 раз/сут.

^акритерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^бпри развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.

^вне связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.

^г2 степень - проявляются сопутствующие симптомы, необходимо медицинское вмешательство; 3 степень - тяжелая, необходимо медицинское вмешательство; 4 степень - жизнеугрожающая, необходимо срочное медицинское вмешательство.

^дпостоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени

Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори^® до 250 мг 1 раз/сут. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза/сут (см. раздел "Фармакологические свойства"). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

Показания

распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

Противопоказания

нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН;
нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
беременность;
период грудного вскармливания;
детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности);
гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью

Препарат Ксалкори^® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QT_c, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел "Особые указания"), а также при нарушении функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори^® в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения кризотиниба при беременности не проводилось. Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

Женщин детородного возраста следует предупредить о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие Ксалкори^®, должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении препарата Ксалкори^® при беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб с грудным молоком. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.