Котеллик® (Cotellic®)

Действующее вещество Кобиметиниб* (Cobimetinib), Фармакологическая группа Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
активное вещество:
кобиметиниб	20 мг
(в виде кобиметиниба гемифумарата — 22,2 мг)
вспомогательные вещества: МКЦ — 54,72 мг; лактозы моногидрат — 36,48 мг; кроскармеллоза натрия — 4,8 мг; магния стеарат — 1,8 мг
оболочка пленочная¹: поливиниловый спирт — 1,92 мг; титана диоксид (Е171) — 1,2 мг; макрогол (ПЭГ, PEG 3350) — 0,97 мг; тальк — 0,71 мг
¹Допускается использование коммерчески доступной смеси для нанесения пленочной оболочки идентичного состава (например, Opadry II White 85F18422)

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «COB».

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг. По 21 табл. в блистере из дуплекса (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По 3 бл. помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на упаковку наносится защитная голографическая наклейка.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Лечение препаратом Котеллик^® должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Перед применением препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

При применении препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом — см. также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

Стандартный режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Котеллик^® составляет 60 мг (3 табл. по 20 мг), 1 раз в сутки.

Препарат Котеллик^® необходимо принимать 28-дневными циклами.

Каждая доза препарата Котеллик^® состоит из 3 табл. по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать 1 раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1-го по 21-й день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик^® (перерыв в лечении с 22-го по 28-й день).

Каждую дозу (3 табл. по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки препарата Котеллик^® следует проглатывать целиком, запивая водой.

Продолжительность лечения. Лечение препаратом Котеллик^® следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.

Задержка приема или пропущенные дозы. В случае если до приема следующей дозы осталось 12 ч и более, следует принять препарат Котеллик^® с целью сохранения схемы лечения с приемом 1 раз в сутки. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 ч, лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.

Рвота. В случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик^® не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.

Изменение дозы. Изменение дозы препарата Котеллик^® должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.

Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.

После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу.

Изменение дозы препарата Котеллик^® не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.

В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик^®.

Таблица 1

Общие рекомендации по снижению дозы препарата Котеллик^®

Степень тяжести нежелательных явлений*	Рекомендованная доза препарата Котеллик^®
Степень 1 или 2 (переносимая)	Без снижения дозы
Степень 2 (непереносимая) или степень 3/4
1-е проявление	Прерывание лечения до ≤1-й степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 40 мг 1 раз в сутки
2-е проявление	Прерывание лечения до ≤1-й степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 20 мг 1 раз в сутки
3-е проявление	Рассмотреть прекращение лечения

*Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

Изменение дозы при развитии отдельных нежелательных реакций

Кровотечение

При возникновении кровотечений 4-й степени тяжести или кровоизлияния в мозг (всех степеней) следует прервать лечение препаратом Котеллик^®. Если возникновение кровотечения связано с применением препарата Котеллик^®, терапия данным препаратом должна быть полностью прекращена.

При развитии кровотечений 3-й степени тяжести следует прервать лечение препаратом Котеллик^®. Решение о возобновлении терапии должно быть принято лечащим врачом на основании оценки клинической картины. Данные касательно эффективности модификации дозы препарата Котеллик^® в случае возникновения кровотечений отсутствуют.

Лечение вемурафенибом может быть продолжено при прерывании лечения препаратом Котеллик^® (при наличии клинических показаний).

Дисфункция левого желудочка

Следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом Котеллик^®, если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и не произошло улучшения после временного прерывания лечения.

Таблица 2

Изменение дозы препарата Котеллик^® у пациентов со снижением ФВЛЖ по сравнению с исходным показателем

Пациент	Показатель ФВЛЖ	Рекомендованное изменение дозы препарата Котеллик^®	Показатель ФВЛЖ после перерыва в лечении	Рекомендованная суточная доза препарата Котеллик^®
Без симптомов	≥50% (или 40–49% и снижение <10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Продолжить лечение в текущей дозе	−	−
	<40% (или 40–49% и снижение ≥10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Прерывание лечения на 2 нед	снижение <10% абсолютного показателя от исходного уровня	1-е появление: 40 мг
				2-е появление: 20 мг
				3-е появление: полная отмена
			<40% (или снижение ≥10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Полная отмена
С симптомами	Не применимо	Прерывание лечения на 4 нед	Без симптомов и снижение <10% абсолютного показателя от исходного уровня	1-е появление: 40 мг
				2-е появление: 20 мг
				3-е появление: полная отмена
			Без симптомов и <40% (или снижение ≥10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Полная отмена
			С симптомами, независимо от ФВЛЖ	Полная отмена

При изменении дозы препарата Котеллик^® лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических показаний).

Рабдомиолиз и повышение активности КФК

При возникновении рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК лечение препаратом Котеллик^® следует прервать. Если тяжесть уменьшилась, по меньшей мере на одну степень в течение 4 нед, применение препарата Котеллик^® следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, в соответствии с клиническими показаниями. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик^® (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик^® следует полностью прекратить, если тяжесть рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК не снизилась в течение 4 нед.

Бессимптомное повышение активности КФК:

- ≤3-я степень тяжести. У пациентов с бессимптомным повышением активности КФК нет необходимости изменять дозу препарата Котеллик^® или прерывать его прием;

- 4-я степень тяжести. Лечение препаратом Котеллик^® следует прервать. Если тяжесть явления уменьшилась до ≤3-й степени в течение 4 нед, применение препарата Котеллик^® в соответствии с клиническими показаниями следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик^® (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик^® следует полностью прекратить, если активность КФК не снизилась до ≤3-й степени в течение 4 нед после прерывания терапии.

Отклонения лабораторных показателей функции печени

В случае отклонений лабораторных показателей функции печени 1-й и 2-й степени тяжести лечение препаратом Котеллик^® и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.

- 3-я степень тяжести. Следует продолжить лечение препаратом Котеллик^® в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

- 4-я степень тяжести. Лечение препаратом Котеллик^® и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ≤1-й степени тяжести в течение 4 нед, применение препарата Котеллик^® следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Лечение препаратом Котеллик^® и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до ≤1-й степени тяжести в течение 4 нед или отклонения лабораторных показателей функции печени 4-й степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения.

Фоточувствительность

Ведение пациентов с фоточувствительностью ≤2-й степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию.

В случае развития фоточувствительности 2-й степени (непереносимой) или ≥3-й степени лечение препаратом Котеллик^® и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ≤1-й степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата Котеллик^®.

Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Сыпь

Сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом Котеллик^®, так и вемурафенибом.

При развитии сыпи лечение препаратом Котеллик^® и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям.

Дополнительно, при развитии сыпи ≤2-й степени (переносимой) — ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом Котеллик^® может быть продолжено без изменения дозы;

Дополнительно, при развитии сыпи 2-й степени (непереносимой) или ≥3-й степени:

- акнеиформная сыпь. Необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата Котеллик^® согласно таблице 1; лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик^® (при наличии клинических показаний);

- неакнеиформная или макуло-папулезная сыпь. Лечение препаратом Котеллик^® может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Окклюзия вен сетчатки

В случае возникновения окклюзии вен сетчатки терапия препаратом Котеллик^® должна быть прекращена.

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата Котеллик^® у пациентов ≥65 лет не требуется.

Пациенты детского возраста и подростки. Безопасность и эффективность препарата Котеллик^® у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата Котеллик^® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не установлены.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется. При применении препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.

Показания

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.

Противопоказания

повышенная чувствительность к кобиметинибу и другим компонентам препарата;

одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A;

тяжелые нарушения функции почек;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью: одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A; недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик^® у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9–1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).

Контрацепция у женщин и мужчин

Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик^® и в течение как минимум 3 мес после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик^® должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.

Фертильность

Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котеллик^®на фертильность не проводились.

В токсикологических исследованиях у животных наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в т.ч. повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.