Китруда® (Keytruda)

Действующее вещество Пембролизумаб* (Pembrolizumab*), Фармакологическая группа Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
активное вещество:
пембролизумаб	25 мг
вспомогательные вещества: L-гистидин — 1,2 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 6,8 мг; полисорбат 80 — 0,8 мг; сахароза — 280 мг; вода для инъекций — до 4 мл

Описание лекарственной формы

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл. По 4 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм., Фарм. США), укупоренном пробкой из хлорбутилового каучука, обжатой алюминиевым колпачком и защищенной пластиковой крышкой.

В случае вторичной упаковки на Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия. По 1 фл. в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

В случае вторичной упаковки на АО «ОРТАТ», Россия. По 1 фл. в картонном поддоне в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузии, в течение 30 мин каждые 3 нед. Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

Отбор пациентов

В качестве монотерапии НМРЛ, уротелиалъной карциномы, рака желудка или рака шейки матки.

Пациентов для лечения препаратом Китруда^® следует отбирать на основании наличия положительной экспрессии PD-L1:

- при местнораспространенном или метастатическом НМРЛ;

- при местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциноме у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин;

- при рецидивирующем местнораспространенном или метастатическом раке желудка. Если экспрессия PD-L1 не обнаружена в архивном образце ткани рака желудка, то следует, по возможности, получить биоптат опухоли для тестирования PD-L1;

- при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22С3 pharmDX» или аналогичного набора.

Доза. Рекомендованная доза препарата Китруда^® у взрослых пациентов составляет 200 мг, вводимые в/в в виде 30-минутной инфузии каждые 3 нед.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда^® как части комбинированной в/в химиотерапии препарат Китруда^® следует вводить первым.

Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда^® в комбинации с акситинибом, следует ознакомится с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда^® увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 нед или более.

Лечение препаратом Китруда^® проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию у пациентов с меланомой препаратом Китруда^® проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Временная или полная отмена лечения

Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда^® описаны далее (см. «Особые указания»).

Таблица 1

Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)

Нежелательные реакции	Степень тяжести	Изменение дозы
Иммуноопосредованный пневмонит	Умеренная (2-я степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Иммуноопосредованный пневмонит	Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень), или рецидивирующая умеренная (2-я степень)	Отменить лечение
Иммуноопосредованный колит	Умеренная или тяжелая (2-я или 3-я степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Иммуноопосредованный колит	Жизнеугрожающая (4-я степень) или рецидивирующая тяжелая (3-я степень)	Отменить лечение
Иммуноопосредованный нефрит	Умеренная (2-я степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1 степени*
Иммуноопосредованный нефрит	Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень)	Отменить лечение
Иммуноопосредованные эндокринопатии	Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*. Для пациентов с тяжелой (3-я степень) или жизнеугрожающей (4-я степень) степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2-й степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Китруда^®
Иммуноопосредованный гепатит/не ГЦК В случае увеличения активности ферментов печени у пациентов с ПКР, получающих комбинированную терапию, см. рекомендации по режиму дозирования после этой таблицы	Увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
	Увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН >3 раз)	Отменить лечение
	У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2-я степень) повышения ACT или АЛТ, если повышение ACT или АЛТ ≥50% относительно исходных значений удерживается ≥1 нед	Отменить лечение
Иммуноопосредованный гепатит/ГЦК	Исходная активность ACT или АЛТ выше ВГН <2 раз и увеличение активности до значения выше ВГН ≥5 раз; исходная активность ACT или АЛТ выше ВГН ≥2 раз и увеличение активности до значения >3 раз от исходного; активность ACT или АЛТ >500 Ед/л независимо от исходных значений. Исходная концентрация ОБ <1,5 мг/дл и увеличение концентрации до >2 мг/дл; исходная концентрация ОБ ≥1,5 мг/дл и увеличение до значения ≥2 раз от исходного; концентрация ОБ >3 мг/дл независимо от исходного значения	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Иммуноопосредованный гепатит/ГЦК	Активность АЛТ выше ВГН >20 раз; ≥9 баллов по шкале Чайлд-Пью; гастроинтестинальное кровотечение, указывающее на портальную гипертензию; асцит или энцефалопатия	Отменить лечение
Иммуноопосредованные кожные реакции, или синдром Стивенса-Джонсона (ССД), или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)	Тяжелые кожные реакции (3-я степень) или подозрение на ССД или ТЭН	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
	Тяжелые кожные реакции (4-я степень) или подтвержденный ССД или ТЭН	Отменить лечение
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции	В зависимости от тяжести и типа реакции (2-я или 3-я степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
	Тяжелый или жизнеугрожающий (3-я или 4-я степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-Барре	Отменить лечение
	Жизнеугрожающая (4-я степень) или рецидивирующая тяжелая (3-я степень)	Отменить лечение
Инфузионные реакции	Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень)	Отменить лечение

*Если невозможно снизить дозу кортикостероидов ≤10 мг/сут преднизона или аналога в течение 12 нед или токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0–1-й степени тяжести в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда^®, то лечение препаратом Китруда^®должно быть отменено.

Оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4-й степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда^® до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда^® в комбинации с акситинибом:

- если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда^®, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1-й степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба;

- если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда^®, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда^® не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда^® не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда^® у пациентов с меланомой глаза.

Дети. Рекомендованная доза препарата Китруда^® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.

Способ применения

Препарат Китруда^® следует вводить в/в, в виде инфузии, в течение 30 мин.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

1. Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

2. Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда^® до комнатной температуры.

3. Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °C) в течение 24 ч.

4. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда^® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.

5. Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда^® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

6. Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

7. Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 24 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

8. Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.

9. Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда^®.

10. Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Показания

Меланома

Препарат Китруда^® показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Препарат Китруда^® показан в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Препарат Китруда^® показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Препарат Китруда^® показан в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Препарат Китруда^® показан в качестве монотерапии 1-й линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK.

Препарат Китруда^® показан в качестве монотерапии для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию, прежде чем им будет назначено лечение препаратом Китруда^®.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим мелкоклеточным раком легкого, которые ранее получали 2 или более линии терапии.

Рак головы и шеи

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

Препарат Китруда^® показан для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или с рецидивом заболевания после 3 и более линий предшествующей терапии.

Уротелиальная карцинома

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1.

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

Рак желудка

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥1) по данным валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также при необходимости, таргетную терапию анти-HER2/neu препаратами.

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), которые ранее получали терапию.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой , которые ранее получали антиангиогенную терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК).

Рак шейки матки

Препарат Китруда^® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

Почечно-клеточный рак (ПКР)

Препарат Китруда^® показан в комбинации с акситинибом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком .

Противопоказания

тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или другим компонентам препарата;

почечная недостаточность тяжелой степени;

печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (при лечении классической лимфомы Ходжкина — менее 2 лет).

С осторожностью: у пациентов, получавших препарат Китруда^®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности у мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 мес после введения последней инфузии пембролизумаба.

Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 мес не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.