Йонделис® (Yondelis®)

Способ применения и дозы

В/в.

Для терапии распространенных сарком мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с интервалом в 3 нед.

Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис^® назначается в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (например препарат Келикс^®) каждые 3 нед. Йонделис^® вводится в дозе 1,1 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м² в виде 60-минутной в/в инфузии.

Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, например дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии препарата Йонделис^®, с целью профилактики рвоты, а также в связи с возможным гепатопротекторным действием. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

Йонделис^® можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

- абсолютное содержание нейтрофилов ≥1500/мкл;

- содержание тромбоцитов ≥100000/мкл;

- уровень гемоглобина ≥9 г/дл;

- концентрация билирубина, не превышающая ВГН;

- активность ЩФ (не связанная с поражением костной системы), не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН (при повышении активности ЩФ, возможно связанной с поражением костной системы, необходимо определить активность печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или ГГТП);

- активность АЛТ и АСТ, не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН;

- содержание альбумина ≥25 г/л;

- Cl креатинина ≥30 мл/мин.

При комбинированной терапии:

- концентрация сывороточного креатинина ≤1,5 мг/дл (≤132,6 мкмоль/л) или Cl креатинина ≥60 мл/мин;

- активность КФК, не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН.

Повторные инфузии препарата Йонделис^® также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 нед до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3–4-й степени согласно классификации Национального института рака США.

Если токсичность сохраняется более 3 нед, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

В течение первых двух 3-недельных циклов активности ЩФ, КФК, аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах — по крайней мере 1 раз между инфузиями.

Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1,2 мг/м² в монотерапии и до 0,9 мг/м² в комбинированной терапии при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:

- нейтропения <500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;

- тромбоцитопения <25000/мкл;

- повышение концентрации билирубина относительно ВГН;

- повышение активности ЩФ (несвязанной с поражением костной системы) более чем в 2,5 раза по отношению к ВГН;

- повышение активности аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) более чем в 2,5 раза относительно ВГН, не нормализовавшееся к 21-му дню цикла.

При комбинированной терапии:

- повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз относительно ВГН, не нормализовавшееся к 21-му дню цикла (дозировка пегилированного липосомального доксорубицина также должна быть снижена до 25 мг/м²);

- любое нежелательное явление 3-й или 4-й степени тяжести (например тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м² при монотерапии препаратом Йонделис^® или до 0,75 мг/м² при применении Йонделис^® в комбинированной терапии. Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения. Колониестимулирующие факторы могут быть введены для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.

Особые категории больных

Дети. Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис^® не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.

Пожилые больные. Значимых отличий показателей безопасности или эффективности у этой категории больных с разными типами опухолей не обнаружено. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и V_d трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

Больные с нарушением функций печени. У больных с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у больных с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории больных в настоящее время нет. При лечении таких больных следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис^® нельзя применять при повышенной концентрации билирубина.

Больные с нарушением функций почек. Исследования с участием больных с почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин, при комбинированной терапии <60 мл/мин) не проводились, поэтому Йонделис^® нельзя применять у этой категории больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.

Рекомендации по приготовлению раствора

Для проведения инфузии Йонделис^® растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами.

Во флакон с 1 мг трабектедина добавить 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхнуть до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0,05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или коричневато-желтым, без видимых частиц.

Перед инфузией полученный раствор разбавить.

Для разбавления раствора использовать 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис^® нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.

Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отобрать из флакона шприцем и внести в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора ввести в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

После введения инфузионного раствора пегилированного липосомального доксорубицина и перед введением препарата Йонделис^® система для в/в введения должна быть тщательно промыта 5% водным раствором декстрозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя смешивать с 0,9% раствором натрия хлорида.

Перед введением парентеральные растворы следует визуально проверить на предмет отсутствия частиц и изменения цвета. После растворения и разбавления препарат химически и физически стабилен в течение 30 ч при 25 °C. После растворения раствор должен быть разведен немедленно. Общее время от растворения до окончания введения пациенту не должно превышать 30 ч.

Йонделис^® не проявляет несовместимости с ПВХ и ПЭ инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.