Газива® (Gaxyva)

Действующее вещество Обинутузумаб* (Obinutuzumab*), Фармакологическая группа Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости от бесцветного до слегка коричневатого цвета.

	1 мл	1 фл.
обинутузумаб	25 мг	1000 мг

Вспомогательные вещества: L-гистидин - 57.6 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 89.6 мг, α,α-трегалозы дигидрат - 3632 мг, полоксамер 188 - 8 мг, вода д/и - до 40 мл.

40 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Способ применения и дозы

Инфузии препарата Газива^® следует проводить под тщательным наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт лечения анафилаксии, при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи.

Препарат Газива^® вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, т.к. препарат Газива^® не содержит противомикробных консервантов.

Разведение препарата Газива^® должно проводиться высококвалифицированным медицинским персоналом.

Для введения препарата Газива^® следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).

Препарат Газива^® в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.

Раствор препарата Газива^® нельзя замораживать и встряхивать.

Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25×10⁹/л) и/или почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО.

Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива^® в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.

Премедикация и профилактика инфузионных реакций

Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация ГКС рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.

Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение АД, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 ч перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 ч после ее окончания.

Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива^®, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР)

День цикла приема препарата	Пациенты, требующие премедикации	Лекарственное средство	Применение
Цикл 1 ХЛЛ День 1, 2 ФЛ День1	Все пациенты	ГКС, в/в*: преднизон/преднизолон 100 мг или дексаметазон 20 мг или метилпреднизолон 80 мг	Введение необходимо завершить не менее чем за 1 ч до начала инфузии препарата Газива^®
		Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг	Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива^®
		Антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин 50 мг
Все последующие инфузии ХЛЛ и ФЛ	Пациенты без ИР при предшествующей инфузии	Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг	Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива^®
	Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузии	Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг	Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива^®
		Антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин 50 мг
	Пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии или пациенты с числом лимфоцитов >25×10⁹/л перед проведением инфузии	ГКС, в/в*: преднизон/преднизолон 100 мг или дексаметазон 20 мг или метилпреднизолон 80 мг	Введение необходимо завершить не менее чем за 1 ч до начала инфузии препарата Газива^®
		Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг	Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива^®
		Антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин 50 мг

* Нe следует применять гидрокортизон, т.к. он не эффективен для предотвращения ИР.

Стандартный режим дозирования

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газива^® составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.

Таблица 2. Введение препарата Газива^® при ХЛЛ

День цикла терапии		Доза препарата Газива^®	Скорость инфузии (при возникновении инфузионной реакции следует изменить скорость инфузии как указано в Таблице 4)
Цикл 1	День 1	100 мг	25 мг/ч в течение 4 ч. Не увеличивать скорость инфузии.
	День 2 или День 1 (продолжение)	900 мг	Если во время предыдущей инфузии не возникло инфузионных реакций, скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 8	1000 мг	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) не возникло инфузионных реакций, начальная скорость инфузии составляет 100 мг/ч и затем постепенно следует увеличивать скорость с шагом 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 15	1000 мг
Циклы 2-6	День 1	1000 мг

Режим дозирования хлорамбуцила

Применение препарата Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом изучено для применения хлорамбуцила внутрь в дозе 0.5 мг/кг/сут в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).

Пропуск дозы

При пропуске запланированной дозы препарата Газива^® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.

Фолликулярная лимфома

Индукционная терапия (в комбинации с бендамустином)

Рекомендуемая доза препарата Газива^® составляет 1000 мг с введением в дни 1, 8 и 15 первого 28-дневного цикла лечения с последующим введением 1000 мг только в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла лечения (циклы 2-6), как указано в Таблице 3.

Поддерживающая терапия

Пациенты, ответившие на индукционную терапию (т.е. в первые 6 циклов лечения), или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива^® в виде монотерапии в дозе 1000 мг 1 раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива^® следует прекратить.

Таблица 3. Введение препарата Газива^® при ФЛ

День цикла терапии		Доза препарата Газива^®	Скорость инфузии (при возникновении инфузионной реакции следует изменить скорость инфузии как указано в Таблице 4)
Цикл 1	День 1	1000 мг	50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 8	1000 мг	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) не возникло инфузионных реакций, начальная скорость инфузии составляет 100 мг/ч и затем постепенно следует увеличивать скорость с шагом 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 15	1000 мг
Циклы 2-6	День 1	1000 мг
Поддерживающая терапия	1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания	1000 мг

Режим дозирования бендамустина

Применение препарата Газива^® в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м²/сут в/в в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).

Пропуск дозы

При пропуске запланированной дозы препарата Газива^® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Во время индукционной терапии между введениями следует выдерживать запланированный интервал. Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.

Коррекция дозы (все показания)

Изменение дозы препарата Газива^® не рекомендуется.

Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 4 и в разделе "Особые указания".

Таблица 4. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также см. раздел "Особые указания").

4 степень (жизнеугрожающие ИР)	Остановить инфузию и полностью прекратить терапию.
3 степень (тяжелые ИР)	- Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию. - После разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в 2 раза ниже, чем скорость, при которой развились инфузионные реакции. - В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно увеличивать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2 и 3. • В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива^®, разделенную на 2 дня, в день 1 скорость инфузии можно увеличить через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч. - При повторном развитии ИР 3 степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию.
1-2 степень (ИР легкой и средней степени)	- Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию. - После разрешения симптомов продолжить инфузию. - Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно увеличивать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2 и 3. • В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива^®, разделенную на 2 дня, в день 1 скорость инфузии можно увеличить через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого и старческого возраста коррекция дозы не требуется

Эффективность и безопасность препарата Газива^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Коррекции дозы препарата Газива^® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива^® у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена.

Эффективность и безопасность препарата Газива^® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива^® в первом цикле ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1 и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 5).

Из флакона следует отобрать 40 мл концентрата препарата Газива^®.

Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.

Таблица 5.

Доза препарата Газива^®, предназначенная для введения	Необходимое количество концентрата препарата Газива^®	Объем инфузионного пакета
100 мг	4 мл	100 мл
900 мг	36 мл	250 мл
1000 мг	40 мл	250 мл

Введение препарата Газива^® в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии ФЛ

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива^® и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.

Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.

Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузий на предмет механических включений и изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Приготовленный раствор препарата Газива^® физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С, затем в течение 24 ч при комнатной температуре (≤30°С) и затем в течение не более 24 ч, во время которых должна быть завершена инфузия.

Показания

Хронический лимфолейкоз:

в комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).

Фолликулярная лимфома:

в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива^® у пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения.

Противопоказания

активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе;
почечная недостаточность с КК < 30 мл/мин;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены);
повышенная чувствительность (опосредуемая lgE) к обинутузумабу и к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени; хронических и рецидивирующих инфекциях в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива^® и в течение 18 месяцев после окончания терапии.

Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива^® во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб выделается с грудным молоком у животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива^®.