Дакоген (Dacogen)

Действующее вещество

Децитабин* (Decitabine*)

Фармакологическая группа

Антиметаболиты

Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
активное вещество:  
децитабин 50 мг
вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат — 68 мг; натрия гидроксид — 11,6 мг

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг. По 129,6 мг препарата (соответствует 50 мг децитабина) в стеклянном флаконе типа I вместимостью 20 мл с пробкой из бромбутилового каучука, обкатанной алюминиевой крышкой. По 1 фл. в блистере из гликомодифицированного полиэтилентерефталата, покрытом фольгой из материала «Тайвек». По 1 блистеру в картонной пачке.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — цитотоксическое, противоопухолевое.

Показания

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых больных, в т.ч.:

  • первичный и вторичный;
  • все типы по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки риска IPSS.

Противопоказания

  • беременность;
  • период лактации;
  • повышенная чувствительность к децитабину.

С осторожностью и под контролем состояния для выявления симптомов токсичности следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени (активность трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы, содержание билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л) или почек (креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л). Возможность применения препарата у таких пациентов не установлена.

Применение при беременности и кормлении грудью

Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

В период лечения Дакогеном женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует использовать адекватные методы контрацепции. Женщинам следует избегать беременности (в т.ч. при лечении препаратом полового партнера). При необходимости назначения препарата при беременности, а также если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода. Децитабин нарушает фертильность у мужчин и оказывает мутагенное действие.

Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Дакоген в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения Дакогена в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что Децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей.

Побочные действия

Наиболее важные и частые побочные эффекты децитабина - это миелосупрессия и ее последствия.

Результаты клинических исследований

Безопасность децитабина была изучена у 170 больных миелодиспластическим синдромом. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших Дакоген в этом исследовании, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших децитабин

Система/орган по MEDDRA Децитабин 15 мг/м2
(n=83)*
поддерживающая терапия
(n=81)
Инфекции и колонизация
пневмония** 22 14
инфекции мочевыводящих путей 7 2
синусит 5 2
панцитопения***    
сепсис***    
септический шок****    
Кровь и лимфатическая система
нейтропения** 90 72
тромбоцитопения** 89 79
анемия 82 74
фебрилъная нейтропения 29 6
лейкопения 28 14
Нервная система
головная боль 28 14
Со стороны дыхательной системы    
носовое кровотечение 14 19
Со стороны пищеварительной системы
тошнота 42 16
диарея 34 16
рвота 25 9
Общие реакции
лихорадка 53 28

* в эту группу были включены 89 больных, но лечение получили только 83

** включая летальные случаи

*** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей, включая летальные случаи

**** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей.

Передозировка

Случаев прямой передозировки децитабина не зарегистрировано.

Симптомы: в ранних клинических исследованиях и в литературе описано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению при применении в дозах, превышающих рекомендуемые в настоящее время. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными побочными реакциями, в основном миелосупрессией.

Лечение: специфического антидота нет. Проведение поддерживающей терапии.

Способ применения и дозы

В/в, инфузионно.

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных с миелодиспластическим синдромом (МДС). Дакоген вводят в/в в виде 1-часовой (5-дневный режим дозирования) или 3-часовой (3-дневный режим дозирования) инфузии.

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Рекомендованы 2 режима дозирования препарата Дакоген. При обоих режимах рекомендуемая длительность лечения составляет минимум 4 цикла, однако для достижения полной или частичной ремиссии может потребоваться более длительное лечение.

Лечение можно продолжать, пока сохраняется ответ или стабилизация заболевания, т.е. отсутствует явное прогрессирование заболевания.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) больной может быть расценен как не отвечающий на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Пятидневный режим дозирования. Дакоген вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м2 путем 1-часовой в/в инфузии (т.е. всего 5 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые 4 нед. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м2, а общая доза за цикл — 100 мг/м2. В случае пропуска очередной дозы ее следует ввести как можно скорее.

Трехдневный режим дозирования. Дакоген применяют в дозе 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые 6 нед. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м2, а суммарная доза за цикл — 135 мг/м2. В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Лечение миелосупрессии 3–4-й степени в первых 3 циклах терапии (пятидневный и трехдневный режимы)

В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3–4-й степени (согласно классификации Общей терминологии критериев побочных эффектов), которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может сохраняться вплоть до 3-го цикла лечения.

В течение первых трех циклов для достижения наилучшего благоприятного эффекта в условиях умеренной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. До восстановления содержания гранулоцитов выше 500/мкл можно проводить сопутствующую антибактериальную терапию в соответствии с принятой в клинике практикой. Одновременно врач также должен рассмотреть необходимость раннего применения колониестимулирующих факторов для профилактики или лечения инфекций у больных МДС.

Аналогично, для достижения наилучшего эффекта в условиях умеренной тромбоцитопении (содержание тромбоцитов <25000/мкл), следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. В случаях кровотечений можно проводить сопутствующее переливание тромбоцитарной массы.

Лечение миелосупрессии 3–4-й степени после первых 3 циклов терапии

Коррекция дозы после 3 цикла при пятидневном режиме дозирования. Для достижения наилучшего эффекта при этой схеме лечения не рекомендуется снижать дозу. Введение очередной дозы следует отложить при развитии следующей токсичности, расцененной, по крайней мере, как возможно связанной с применением препарата:

- иная, чем миелосупрессия, токсичность 3–4-й степени;

- тяжелые осложнения миелосупрессии (инфекции и/или кровотечения, не купирующиеся на фоне адекватной терапии);

- длительная миелосупрессия, определяемая как гипоклеточный костный мозг (содержание клеток не более 5% от нормы) без признаков прогрессирования в течение 6 и более недель после начала цикла лечения.

Если для восстановления (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, содержание тромбоцитов >50000/мкл) требуется больше 8 нед, то лечение препаратом прекращают, и в течение 7 дней после окончания 8-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования, по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 8 нед.

Коррекция дозы после 3-го цикла при трехдневном режиме дозирования. Если для восстановления гематологических показателей (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, тромбоциты >50000/мкл) после предыдущего цикла введения препарата Дакоген требуется больше 6 нед, а сохраняющаяся цитопения расценена как связанная с применением препарата, то начало следующего цикла откладывают и дозу снижают по следующему алгоритму.

- Если для восстановления требуется больше 6 нед, но меньше 8 нед, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 нед, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл).

- Если для восстановления требуется больше 8 нед, но меньше 10 нед, то начало следующего цикла откладывают еще максимум на 2 нед, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл). В последующих циклах дозу поддерживают в зависимости от клинических показаний.

- Если для восстановления требуется больше 10 нед, то применение препарата прекращают, и в течение 7 дней после окончания 10-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 10 нед.

Любое снижение дозы сохраняется до конца лечения, т.е. обратно дозу повышать нельзя.

Коррекция дозы при развитии негематологической токсичности

При наличии любого из следующих изменений применение препарата Дакоген при любом режиме дозирования возобновляют только после их нормализации до исходного значения или нормального диапазона:

- концентрация креатинина сыворотки крови >2 мг/дл, активность АЛТ и концентрация общего билирубина в >2 раза выше ВГН;

- активная и неконтролируемая вирусная или бактериальная инфекция.

Приготовление и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Дакоген в асептических условиях растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5 мг децитабина при рН 6,8–7.

Сразу после приготовления препарат разбавить инфузионными растворами (0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера лактата) до конечной концентрации 0,1–1 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается вводить в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавить холодным инфузионным раствором (2–8 °C) и хранить при 2–8 °C не более 7 ч.

Особые указания

Дакоген может усиливать имеющуюся у больных МДС миелосупрессию и ее последствия. Вызываемая Дакогеном миелосупрессия обратима. При наличии миелосупрессии или ее осложнений применение Дакогена может быть приостановлено или доза может быть снижена.

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Следует регулярно, перед каждым циклом лечения, и по показаниям проводить полный анализ клеточного состава крови, включая количество тромбоцитов.

Из-за возможности развития бесплодия в результате применения Дакогена мужчинам рекомендуется получить консультацию о возможности консервации спермы до начала лечения.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований влияния децитабина на способность к управлению автотранспортом и механизмами не проводилось. При наличии слабости, утомляемости, головокружения, анемии пациент должен проявлять осторожность при управлении автотранспортом и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он будет вытеснен другими препаратами. Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Данные in vitro свидетельствуют о том, что децитабин является слабым субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и поэтому чаще всего не взаимодействует с ингибиторами P-gp.

Влияние децитабина на сопутствующую терапию

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он вытеснит связанные с белками препараты из плазмы. Децитабин является слабым ингибитором основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека: величины IC50 в отношении CYP1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 превышали 5700 нг/мл. Эти значения выше Cmax децитабина в плазме крови больных (<100 нг/мл), получавших рекомендованные дозы препарата. Аналогично, децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл, т.е. значительно превышающих Cmax в плазме крови при использовании рекомендованной дозы препарата, не стимулирует активности основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека (CYP1А2, 2В6, 2С9, 3А4/5) in vitro.

Децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл является слабым ингибитором опосредуемого через P-gp транспорта in vitro, и поэтому вряд ли может влиять на опосредуемый через P-gp транспорт других препаратов.

Фармацевтическая несовместимость

В отсутствие специальных исследований несовместимости, данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Дакоген нельзя вводить через один в/в катетер с другими препаратами.

Условия хранения препарата

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. После приготовления — 7 ч (при температуре 2–8 °C).

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель

Фармакемие Б.В, Свенсвег 5, 2003 RN Хаарлем, Нидерланды.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль: Янссен Фармацевтика Н.В., 2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30, Бельгия.

Держатель Регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.

121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.

Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.